El proceso inició el 9 de enero de 1949, 30 años después de la muerte de Hernández el 29 de junio de 1919, cuando la Arquidiócesis de Caracas presentó su causa al Vaticano. En esta primera etapa, se le reconoció como "Siervo de Dios", un título que implica una investigación inicial sobre su vida y virtudes. La Iglesia evaluó su ejemplaridad como médico cristiano, destacando su dedicación a los pobres y su fe profunda, pese a sus intentos fallidos de ordenarse como religioso.

Tras 23 años de análisis, el 16 de enero de 1986, el Papa Juan Pablo II lo declaró "Venerable", reconociendo que Hernández vivió las virtudes cristianas de manera heroica. Este paso no requiere milagros, sino evidencia de una vida excepcionalmente piadosa y servicial. Su labor como médico, profesor e investigador, combinada con su compromiso espiritual, fundamentó esta decisión.

Nicolás Maduro, presidente de Venezuela, visitó al Papa Francisco el 17 de junio de 2013 en el Vaticano. Durante ese encuentro, Maduro expresó el deseo del pueblo venezolano de que José Gregorio Hernández fuera beatificado, un tema que destacó como parte de la fe de su país. Le obsequió al Papa una figura del médico venezolano, reavivando la causa de su santidad. 

Durante la reunión, Maduro abordó varios temas, entre ellos la situación social y política de Venezuela, la lucha contra la pobreza y su intención de fortalecer las relaciones entre el gobierno venezolano y la Santa Sede. Este acto fue interpretado como un intento de Maduro de vincular su liderazgo con la devoción popular hacia Hernández, una figura profundamente querida en Venezuela. 

El Vaticano, por su parte, emitió un comunicado breve tras el encuentro, calificándolo como "cordial" y señalando que se discutieron temas de interés mutuo, como la paz y la justicia social, aunque no detalló específicamente la referencia a José Gregorio Hernández. Maduro, al salir de la audiencia, comentó a la prensa que había encontrado al Papa "lleno de afecto" y que le había pedido su bendición para Venezuela. En ese momento, la causa de José Gregorio Hernández estaba en proceso de avance y, si bien la visita de Maduro no es fue determinante para el proceso de naturaleza exclusivamente religioso, combinó diplomacia con un toque de fervor religioso, usando la figura de José Gregorio Hernández como puente entre el gobierno de Maduro y la Iglesia Católica.

El avance hacia la beatificación llegó con la aprobación de un primer milagro. El 19 de junio de 2020, el Papa Francisco autorizó el decreto que reconocía la curación milagrosa de Yaxury Solórzano, una niña de 10 años que en 2017 sobrevivió a un disparo en la cabeza en Guárico, Venezuela, pese a un pronóstico médico fatal. Sus padres atribuyeron su recuperación a la intercesión de Hernández. 

La ceremonia de beatificación se celebró el 30 de abril de 2021 en Caracas, en un evento restringido por la pandemia, con unas 150 personas presentes. Desde entonces, su fiesta litúrgica se fijó el 26 de octubre, día de su nacimiento.

Este reconocido milagro ocurrió el 10 de marzo de 2017 en San Fernando de Apure, Venezuela. Yaxury Solórzano, una niña de 10 años, recibió un disparo en la cabeza durante un intento de robo a su padre. La bala, disparada a quemarropa, causó una herida grave con pérdida de masa cerebral. Tras un viaje de cuatro horas al hospital más cercano y una espera de dos días para la cirugía, los médicos pronosticaron que, de sobrevivir, quedaría con daños permanentes en el habla, la vista y la movilidad. La madre de Yaxury, desesperada, rezó fervientemente a José Gregorio Hernández, pidiéndole su intercesión. 

Tras la operación, la niña se recuperó de manera inexplicable: a los 20 días caminaba, hablaba y veía sin secuelas. El caso fue investigado por la Comisión Médica del Vaticano aprobándolo como un milagro.

La canonización, que lo convirte en el primer santo venezolano, requirió un segundo milagro, se refiere a un caso presentado al Vaticano en 2022 y aprobado recientemente. Según declaraciones del vicepostulador Gerardino Barracchini, este milagro involucró a un venezolano residente en Estados Unidos que enfrentaba una condición crítica por el colapso de órganos blandos, con un pronóstico de muerte inminente. Tras la invocación de familiares y amigos a José Gregorio Hernández, el hombre se recuperó en una semana, un hecho que desafió las expectativas médicas. Este caso fue estudiado por peritos médicos en Roma y recibió la validez jurídica del Vaticano, culminando en la autorización papal para la canonización. 

El 25 de febrero de 2025, el Papa Francisco aprobó este milagro tras una audiencia en el Hospital Gemelli con el cardenal Pietro Parolin y monseñor Edgar Peña Parra. El decreto se basó en los votos favorables del Dicasterio para las Causas de los Santos. Se espera un consistorio en los próximos meses para fijar la fecha de la ceremonia. Este paso reconoce la devoción universal a Hernández y su impacto más allá de Venezuela.